關(guān)注：仿制藥審批太難了！

　　宋嵩繪

　　前文回顧

　　8月10日，本報(bào)第十七版（經(jīng)濟(jì)周刊版）刊發(fā)整版報(bào)道《創(chuàng)新藥臨床審批為何這么慢？》。

　　報(bào)道指出，我國(guó)一個(gè)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可批件，一般需要18個(gè)月，堪稱(chēng)世界之最。臨床審批曠日持久，已成為制約我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸。

　　報(bào)道指出，破解創(chuàng)新藥臨床審批慢難題應(yīng)當(dāng)正本清源、改革創(chuàng)新：破除體制限制，讓藥審中心社會(huì)化；思想上解壓，摘掉終身負(fù)責(zé)制和第一責(zé)任人這兩個(gè)“緊箍咒”；摒棄仿制藥思維，制定符合創(chuàng)新藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律的審批流程；設(shè)立專(zhuān)門(mén)的創(chuàng)新藥審評(píng)部，對(duì)創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)。

　　“與創(chuàng)新藥相比，仿制藥的審評(píng)時(shí)間更長(zhǎng)�！苯�日，記者在采訪中了解到，一個(gè)仿制藥的臨床審評(píng)時(shí)間平均3—4年，上市審批也差不多需要這么長(zhǎng)時(shí)間。這意味著，一個(gè)仿制藥從遞交臨床申請(qǐng)到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

　　“既要重視創(chuàng)新藥，也不能忽略仿制藥�！睂�(zhuān)家們指出，仿制藥審評(píng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引發(fā)的問(wèn)題同樣不容小覷。

　　仿制藥待審任務(wù)堆積如山

　　《2014年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，2014年國(guó)家食藥總局藥審中心接受新注冊(cè)申請(qǐng)8868個(gè)，比上年增加了1258個(gè)。盡管去年他們完成了5261個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)，比上年增加了12.9%，但由于接受任務(wù)量較上年增加了16.5%，所以待審任務(wù)積壓量進(jìn)一步增加——截至2014年底，待審任務(wù)總量達(dá)到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿制藥的待審任務(wù)占了絕大部分。

　　“如果照此下去，仿制藥的臨床待審任務(wù)就像一座越積越高的大山，讓人看著都害怕�！崩顚幷f(shuō)。

　　專(zhuān)家們指出，仿制藥審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，后果同樣很?chē)?yán)重——

　　不能及時(shí)滿(mǎn)足百姓用藥需求。李寧、李衛(wèi)平指出，從理論上講，如果審評(píng)審批及時(shí)，國(guó)外的專(zhuān)利藥今天過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期，我國(guó)的仿制藥第二天就可以上市。這不但保證了患者及時(shí)用藥，還大大減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)：第一個(gè)仿制藥上市后，價(jià)格只有專(zhuān)利藥的1/3；第二個(gè)、第三個(gè)仿制藥上市后，價(jià)格就分別只有專(zhuān)利藥的1/4和1/5。但由于審評(píng)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，國(guó)外的一些專(zhuān)利藥過(guò)期后我國(guó)的仿制藥還上不了市。

　　給藥企發(fā)展造成很大困難。郭云沛指出，雖然仿制藥的研發(fā)投入比創(chuàng)新藥少，但一個(gè)也得花幾百萬(wàn)元甚至上千萬(wàn)元。仿制藥的臨床申請(qǐng)遲遲得不到批準(zhǔn)，無(wú)異于延長(zhǎng)了上市時(shí)間，造成許多藥廠資金積壓、生產(chǎn)線閑置。

　　導(dǎo)致申報(bào)量越來(lái)越多，形成“越長(zhǎng)越報(bào)、越報(bào)越長(zhǎng)”的惡性循環(huán)。據(jù)李衛(wèi)平介紹，由于等待的時(shí)間太長(zhǎng)，一些企業(yè)抱著“占座”的心理，研發(fā)還沒(méi)完成就去申報(bào)、排隊(duì)，使本來(lái)就緊張的審評(píng)資源更加緊張。

　　據(jù)專(zhuān)家介紹，因?yàn)榍捌诘却�的時(shí)間太長(zhǎng)、投入的經(jīng)費(fèi)太多，一些企業(yè)甚至想方設(shè)法在研發(fā)和臨床中造假，以求順利通過(guò)臨床和上市。

　　“仿制藥市場(chǎng)占比96%，不僅保障了我國(guó)百姓的基本用藥需求，其技術(shù)水平也是做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)�！睆埾篦胝f(shuō)，“此外，審評(píng)資源就這么多，仿制藥和創(chuàng)新藥就像捆在一根繩上的螞蚱，前者的審批積壓?jiǎn)栴}不解決，后者的審批也很難快起來(lái)�！�

　　從根本上解決重復(fù)申報(bào)問(wèn)題

　　為破解積壓難題，國(guó)家食藥總局最近采取了多項(xiàng)措施，包括——

　　加人。在120個(gè)編制的基礎(chǔ)上，今年新招了70位審評(píng)員。

　　加費(fèi)。5月27日，最新的《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)》和實(shí)施細(xì)則出臺(tái)，收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大幅上調(diào)。以國(guó)產(chǎn)新藥注冊(cè)收費(fèi)為例，調(diào)整后的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從原來(lái)的3.5萬(wàn)元上漲到62.4萬(wàn)元，是此前的17.8倍。

　　對(duì)此，專(zhuān)家們認(rèn)為，上述措施固然有助于提高審評(píng)效率、限制低水平重復(fù)申報(bào)，但很難從根本上解決問(wèn)題。他們認(rèn)為，關(guān)鍵是要找準(zhǔn)病根、對(duì)癥下藥。

　　“除了審評(píng)人手少、注冊(cè)收費(fèi)低外，企業(yè)大量重復(fù)申報(bào)、擠占審評(píng)資源，是審評(píng)積壓的重要原因。”郭云沛說(shuō)，在2013年新申報(bào)的2427個(gè)仿制藥申請(qǐng)中，已有20個(gè)以上批準(zhǔn)文號(hào)的有1039個(gè)，占申請(qǐng)總量的42.8%；已有10個(gè)以?xún)?nèi)批準(zhǔn)文號(hào)的為932個(gè)，占申報(bào)總量的38.4%�！胺轮扑幹貜�(fù)申報(bào)可以說(shuō)是觸目驚心，這個(gè)問(wèn)題不解決，審評(píng)效率沒(méi)辦法提高�！�

　　“我們還要問(wèn)一下：仿制藥大量重復(fù)申報(bào)背后的根源是什么？進(jìn)來(lái)的審評(píng)事項(xiàng)都是必要的嗎？哪些好的制度應(yīng)該抓緊推行？”張象麟指出，“破解審評(píng)積壓?jiǎn)栴}應(yīng)該從根本上考慮、從制度上著手，除舊立新，該取消的就取消，該實(shí)行的就實(shí)行”。

　　應(yīng)取消生物等效性試驗(yàn)審批

　　臨床試驗(yàn)除了三期臨床，還有另外一種——仿制藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，該試驗(yàn)就是讓受試者在不同的時(shí)間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對(duì)照藥產(chǎn)品，然后檢測(cè)其血液濃度，計(jì)算、對(duì)比它們?cè)谌梭w內(nèi)活性成分吸收的程度和速度，從而評(píng)估仿制藥樣品是否達(dá)到審批要求。

　　對(duì)于生物等效性試驗(yàn)，國(guó)際上都不要求審批，企業(yè)自己做就可以。但在我國(guó)，企業(yè)在做試驗(yàn)之前須先經(jīng)藥審中心審評(píng)，獲批后才可以進(jìn)行；企業(yè)做完試驗(yàn)之后，再提交有關(guān)數(shù)據(jù)和材料，進(jìn)行上市審評(píng)、審批。

　　早在十幾年前，李衛(wèi)平就呼吁取消生物等效性試驗(yàn)審批，但至今未被采納，其中一個(gè)主要原因，是擔(dān)心發(fā)生安全問(wèn)題。

　　“生物等效性試驗(yàn)一般不會(huì)產(chǎn)生安全問(wèn)題�！崩钚l(wèi)平說(shuō)，試驗(yàn)用的原研對(duì)照藥是早就批準(zhǔn)上市的，安全性已經(jīng)通過(guò)臨床驗(yàn)證；仿制藥樣品是企業(yè)參照標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)的，受試者按臨床規(guī)格正常服用，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率非常低。

　　“臨床審批應(yīng)隨著制藥水平的發(fā)展而改變�！睆埾篦胝f(shuō)，“30年前我國(guó)的制藥水平整體不高，我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)的審批還是必需的，否則會(huì)出問(wèn)題。但到了今天，我國(guó)所有藥廠的生產(chǎn)基地都達(dá)到GMP（產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性試驗(yàn)審批應(yīng)該放開(kāi)了。”

　　“當(dāng)然，放開(kāi)以后藥審中心要對(duì)企業(yè)提交的生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)嚴(yán)格審核�！崩顚幷f(shuō)，既要到醫(yī)院核查臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性，也要到企業(yè)去核查試驗(yàn)所用樣品是不是他們自己生產(chǎn)的�！耙坏┌l(fā)現(xiàn)有造假行為，不僅對(duì)上市申請(qǐng)一票否決，還要進(jìn)行嚴(yán)厲懲罰，包括取消企業(yè)的申報(bào)資格、生產(chǎn)資格和臨床醫(yī)院的臨床資質(zhì)等，讓他們得不償失�！�

　　“生物等效性試驗(yàn)審批放開(kāi)，不僅為企業(yè)省去了三四年的等待時(shí)間、節(jié)約了可觀的審評(píng)資源，也會(huì)增強(qiáng)企業(yè)的責(zé)任心和自律性。”張象麟說(shuō)，原來(lái)企業(yè)是“兩報(bào)兩批”——先報(bào)臨床再報(bào)上市，生物等效性試驗(yàn)由藥審中心把一次關(guān)；改成“一報(bào)一批”后，企業(yè)自己做生物等效性試驗(yàn)，做完后一塊報(bào)上市。如果數(shù)據(jù)不好或者造假，就會(huì)被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報(bào)一批’造成的損失比‘兩報(bào)兩批’的損失更大，假如你是企業(yè)，哪種方式更讓你認(rèn)真？一定是‘一報(bào)一批’，因?yàn)槟愕呢?zé)任更大、投入也更大。”

　　“在積壓的18500多件待審任務(wù)中，仿制藥生物等效性試驗(yàn)審評(píng)占了近1/3�！崩顚幷f(shuō)，光取消這一項(xiàng)，藥審中心就會(huì)減少6000件左右的任務(wù)量。

　　應(yīng)實(shí)行上市許可人制度，放開(kāi)委托生產(chǎn)

　　多位受訪者指出，在放開(kāi)生物等效性試驗(yàn)審批的同時(shí)，還應(yīng)放開(kāi)委托生產(chǎn)，實(shí)行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請(qǐng)人既可自行生產(chǎn)，也可委托具備條件的生產(chǎn)企業(yè)“代工”。該制度的核心，就是允許藥企接受委托加工。

　　我國(guó)則是把上市許可與生產(chǎn)許可捆綁在一起，藥品批準(zhǔn)文號(hào)只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，不頒給個(gè)人和研發(fā)機(jī)構(gòu)。換句話說(shuō)，研究機(jī)構(gòu)或科學(xué)家研制出新藥后必須自己投資建廠，不能委托企業(yè)生產(chǎn)。另一方面，企業(yè)不能接受委托生產(chǎn)，要想生產(chǎn)藥就得自己研發(fā)、自己申請(qǐng)注冊(cè)。

　　“上市許可與生產(chǎn)許可‘捆綁’，造成了大量重復(fù)申報(bào)和重復(fù)建設(shè)�！睆埾篦胝f(shuō)，我國(guó)現(xiàn)在有4700多家藥企，如果1家企業(yè)1年申報(bào)兩個(gè)產(chǎn)品，不就是9000多個(gè)嗎？因?yàn)椴荒芪�托生產(chǎn)，企業(yè)想上新產(chǎn)品得自己上生產(chǎn)線，如果賣(mài)得好，就會(huì)繼續(xù)擴(kuò)建；一旦生意不好，生產(chǎn)設(shè)備就閑在那兒，企業(yè)就得找新的仿制藥報(bào)——這是每年新增1000多件臨床申請(qǐng)的重要原因。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)藥企的設(shè)備閑置率在50%以上，造成了嚴(yán)重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

　　早在2007年，李衛(wèi)平就呼吁實(shí)行上市許可人制度。“實(shí)行這一制度后，大企業(yè)可以不必到處新建、擴(kuò)建生產(chǎn)線，把資金和精力放在產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管控、品牌維護(hù)上，小企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)，不必費(fèi)盡周折自己研發(fā)、自己申報(bào)——一舉兩得，何樂(lè)而不為？”

　　“實(shí)施許可人制度，是對(duì)新藥研發(fā)者的最大激勵(lì)�！彼稳鹆刂赋�，目前我國(guó)涌現(xiàn)出許多做創(chuàng)新藥的研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)型公司，他們的技術(shù)能力很強(qiáng)，但缺乏資金、沒(méi)有生產(chǎn)基地。如果實(shí)行上市許可人制度、允許委托生產(chǎn)，他們就可以把有限的資金和精力用在研發(fā)上�！皩�(shí)行上市許可人制度并不存在法律障礙�！彼�說(shuō)，現(xiàn)行《藥品管理法》第十三條明確規(guī)定：經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)或者國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。

　　據(jù)了解，國(guó)家食藥總局下一步準(zhǔn)備在創(chuàng)新藥中開(kāi)展上市許可人試點(diǎn)。對(duì)此，張象麟認(rèn)為，試點(diǎn)不應(yīng)只局限于創(chuàng)新藥——我國(guó)一年批的創(chuàng)新藥為數(shù)很少，只在創(chuàng)新藥中試行推廣價(jià)值不大�！澳壳白钚枰�解決的是低水平重復(fù)，為什么不在仿制藥這塊放開(kāi)呢？”

　　應(yīng)制定中國(guó)的“橘皮書(shū)”，提高仿制標(biāo)準(zhǔn)

　　為遏制低水平重復(fù)申報(bào)，業(yè)內(nèi)有一種聲音：對(duì)仿制藥進(jìn)行數(shù)量限制，同一個(gè)品種只允許前10家、20家報(bào)。

　　“重復(fù)不一定就是低水平，后申報(bào)的不一定比先申報(bào)的水平差。關(guān)鍵是要提高技術(shù)準(zhǔn)入門(mén)檻，把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出，“卡”是典型的計(jì)劃經(jīng)濟(jì)思維，不僅有違公平的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，也不利于提高質(zhì)量、降低價(jià)格。他們建議：參照美國(guó)“橘皮書(shū)”（OrangeBook）的做法，推行統(tǒng)一的仿制高標(biāo)準(zhǔn)。

　　據(jù)宋瑞霖介紹，為鼓勵(lì)企業(yè)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥，美國(guó)藥監(jiān)局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書(shū)”，包括其安全性、療效、專(zhuān)利保護(hù)狀態(tài)等各種信息；所有的仿制藥品必須嚴(yán)格按照“橘皮書(shū)”中所列的標(biāo)準(zhǔn)品模仿�！霸谖覈�(guó)，除了首仿要求按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)外，其余都是按‘國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)’。而‘國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)’又沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，在很大程度上加劇了重復(fù)申報(bào)。”

　　沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品的另一個(gè)后果，是把仿制藥的水平拉低了。據(jù)介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來(lái)，仿制藥的質(zhì)量和療效就會(huì)一代不如一代。

　　據(jù)醫(yī)藥界的一位知名院士介紹，國(guó)內(nèi)有數(shù)十家藥廠在仿制同一種胃藥，其中只有一家的療效和國(guó)外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無(wú)效。

　　專(zhuān)家指出，現(xiàn)在制定中國(guó)的“橘皮書(shū)”其實(shí)不難——國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)品可以比較容易地拿到。

　　“即使有困難，也可先指定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，要求所有仿制藥都必須參照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)，達(dá)不到要求的申請(qǐng)就不批�！彼稳鹆卣f(shuō)，“這樣不僅會(huì)大幅減少低水平申報(bào)，也會(huì)顯著提高仿制藥的質(zhì)量和水平�！�

　　宋瑞霖舉例說(shuō)，當(dāng)年搞GMP認(rèn)證，國(guó)內(nèi)許多企業(yè)抱怨：花錢(qián)太多、困難太大、做不到�！敖Y(jié)果怎樣呢？強(qiáng)力推行之后，藥廠由原來(lái)的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家，都通過(guò)了高標(biāo)準(zhǔn)的GMP認(rèn)證�！�

　　“‘橘皮書(shū)’不是做不到，關(guān)鍵是要下決心。”宋瑞霖說(shuō)。