“基因剪刀”能治癌癥嗎？

前不久，《自然》雜志官網(wǎng)發(fā)出重磅消息，中國(guó)科學(xué)家有望開展全球首個(gè)CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)治療肺癌，試驗(yàn)將由四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤學(xué)家盧鈾教授及其研究小組進(jìn)行，這一臨床試驗(yàn)已通過(guò)了醫(yī)院審查委員會(huì)的倫理審批。

研究CRISPR技術(shù)的領(lǐng)先者在美國(guó)，專注CRISPR的主要生物公司也在美國(guó)，兩個(gè)多月前，這方面最大的新聞是美國(guó)政府支持第一個(gè)CRISPR相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展，預(yù)計(jì)年底會(huì)真正開始。

當(dāng)美國(guó)科學(xué)家摩拳擦掌準(zhǔn)備當(dāng)世界第一的時(shí)候，不想“半路殺出個(gè)程咬金”，中國(guó)的科學(xué)家說(shuō)：“對(duì)不起，我們填表快，先開始了�！�

快固然好，但有風(fēng)險(xiǎn)么？這背后到底是什么故事？

CRISPR是什么？

CRISPR是一種近年來(lái)最火爆的“基因編輯”生物技術(shù)，得諾貝爾獎(jiǎng)只是時(shí)間問(wèn)題。它本身來(lái)自于細(xì)菌，后來(lái)被科學(xué)家改造后，可以應(yīng)用于各種物種的細(xì)胞，包括人。它功能非常強(qiáng)大，幾乎可以隨意改變細(xì)胞的DNA，可以敲除基因，添加基因，修改基因。

CRISPR并不是第一個(gè)基因編輯技術(shù)，在它之前已經(jīng)有幾個(gè)，比如鋅指核酸酶（ZFN）、TALEN等，但CRISPR橫空出世后，那些“前輩”瞬間就幾乎無(wú)人問(wèn)津。原因有很多，包括CRISPR技術(shù)簡(jiǎn)單、容易上手、效率高等，但最關(guān)鍵的原因是：CRISPR便宜！

一個(gè)ZFN平均價(jià)格是幾萬(wàn)美元，一個(gè)TALEN是幾千美元，一個(gè)CRISPR是……10多塊人民幣。

本來(lái)只有藥廠才能玩兒的基因編輯技術(shù)，突然比一只青島大蝦還便宜，怎么不讓科學(xué)家興奮？一點(diǎn)點(diǎn)錢，就可以體驗(yàn)一把上帝造物的感覺(jué)，誰(shuí)不喜歡呢？

一時(shí)間，世界上幾乎所有實(shí)驗(yàn)室都開始用這個(gè)技術(shù)進(jìn)行科研，短短兩三年，取得了很多了不起的進(jìn)展。

華西醫(yī)院要做什么？

從報(bào)道中看出，華西醫(yī)院想做的是癌癥細(xì)胞免疫療法。

基本想法就是把病人的免疫細(xì)胞（主要是T細(xì)胞）分離出來(lái)，體外用CRISPR技術(shù)把免疫細(xì)胞的PD1基因徹底去除，細(xì)胞擴(kuò)增后，再回輸給病人。

為啥要去除PD1基因呢？

為了讓免疫細(xì)胞變得更活躍。

有一類叫“PD1抑制劑”的免疫藥物，這是目前當(dāng)之無(wú)愧的“抗癌明星藥物”。PD1抑制劑目前有幾百個(gè)臨床試驗(yàn)在同時(shí)進(jìn)行，而且對(duì)部分黑色素瘤、淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、卵巢癌等都展現(xiàn)了不錯(cuò)的療效。毫無(wú)疑問(wèn)，越來(lái)越多患者會(huì)接受這類藥物的治療。

“PD1抑制劑”為啥有效？

免疫系統(tǒng)需要平衡，不是越活躍越好。就像汽車，需要油門，也需要?jiǎng)x車。PD1就是免疫細(xì)胞的剎車，它是免疫細(xì)胞自帶的一個(gè)重要基因，正常功能是防止免疫細(xì)胞過(guò)于活躍，攻擊自身細(xì)胞。這非常重要，不然就會(huì)出現(xiàn)可能致命的“自免疫疾病”，比如紅斑狼瘡。

很多癌細(xì)胞聰明地利用了這個(gè)系統(tǒng)，通過(guò)激活PD1信號(hào)，告訴免疫細(xì)胞不要攻擊自己。針對(duì)PD1的藥物，就為了打破癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的這種抑制，從而讓免疫系統(tǒng)再次被激活，順利攻擊癌細(xì)胞。

再打個(gè)比方，PD1就像警察攜帶的“好人掃描儀”。普通人都隨身攜帶有“好人卡”，警察一掃，信息對(duì)得上就放你一馬，這個(gè)系統(tǒng)對(duì)防止警察誤傷好人，共建和諧警民關(guān)系非常重要。誰(shuí)知壞蛋也學(xué)會(huì)了這招，渾身貼滿高仿真“好人卡”，警察叔叔的掃描儀一掃：“善哉，打擾施主了�！�

這次華西醫(yī)院的計(jì)劃，就是要把病人免疫細(xì)胞上的PD1徹底去除，制造出“高活性免疫細(xì)胞”。這相當(dāng)于徹底沒(méi)收警察的“好人掃描儀”。這樣的警察非常猛，誰(shuí)拿出“好人卡”都沒(méi)用，還是要被K。

潛在的風(fēng)險(xiǎn)是什么？

激活免疫系統(tǒng)去攻擊癌癥，理念沒(méi)錯(cuò)，但為什么今天很多人聽到消息后表達(dá)了擔(dān)憂呢？

科學(xué)家的擔(dān)心主要有兩個(gè)方面：

擔(dān)心高活性免疫細(xì)胞殺錯(cuò)目標(biāo)。

擔(dān)心CRISPR改錯(cuò)基因。

首先，是怕免疫細(xì)胞亂開殺戒。大家可能不知道，不同免疫細(xì)胞擅長(zhǎng)清除不同的東西，人體內(nèi)只有極少的免疫細(xì)胞有清除癌細(xì)胞的能力，多數(shù)是干別的，其中一部分還能攻擊正常細(xì)胞，只是平時(shí)被PD1信號(hào)（好人卡）抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信號(hào)，一些免疫細(xì)胞會(huì)開始攻擊癌細(xì)胞，另一些免疫細(xì)胞則會(huì)開始攻擊正常細(xì)胞，這是一個(gè)非常不容易掌握的平衡。

事實(shí)上，部分使用PD1抑制劑的癌癥病人，就是因?yàn)檫^(guò)度激活了免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致重要器官被攻擊，出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，有的不得不暫時(shí)停藥，有的徹底放棄免疫療法，甚至還有個(gè)別患者因此死亡。

PD1抑制劑作為藥物，只有短暫的作用，出現(xiàn)副作用后，停藥往往就可以讓PD1信號(hào)恢復(fù)，讓免疫系統(tǒng)再次被控制。而華西醫(yī)院這個(gè)計(jì)劃看起來(lái)危險(xiǎn)很多，因?yàn)椤案呋钚悦庖呒?xì)胞”混合部隊(duì)進(jìn)入人體后，如果開始攻擊正常細(xì)胞，由于PD1信號(hào)是徹底被剔除了，高活性免疫系統(tǒng)在體內(nèi)亂闖，沒(méi)法通過(guò)停藥來(lái)清除，這個(gè)后果非常難以預(yù)料。

其次是怕意外改錯(cuò)基因。CRISPR雖然在科研中風(fēng)生水起，但轉(zhuǎn)化到臨床則一直受到約束，原因就是有個(gè)問(wèn)題還無(wú)法徹底解決：潛在的脫靶性。

脫靶性的意思就是說(shuō)本來(lái)想用CRISPR修改基因A，結(jié)果修改A的時(shí)候，一不小心意外修改了B。意外的后果可輕可重。

CRISPR的脫靶性到目前為止還無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，仍在研究。雖然概率不高，但如果敲除PD1基因的時(shí)候由于脫靶而修改了其它關(guān)鍵基因，理論上有出現(xiàn)白血病等嚴(yán)重疾病的可能性。

由于上面兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，技術(shù)上也許可以考慮給輸入的免疫細(xì)胞同時(shí)加個(gè)自殺開關(guān)（技術(shù)上已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)）。這樣，在無(wú)法控制副作用的時(shí)候，還能通過(guò)誘導(dǎo)這些超級(jí)免疫細(xì)胞自殺，從而保護(hù)病人。

除了以上兩點(diǎn)，對(duì)于這個(gè)新聞，另外一些專業(yè)人士的擔(dān)心還包括技術(shù)是否穩(wěn)定成熟？和已經(jīng)上市的PD1抑制劑相比是否有優(yōu)勢(shì)？?jī)r(jià)格是否能讓老百姓承受？

敬畏自然，謹(jǐn)慎前行

說(shuō)了這么多擔(dān)心，并不是要否定華西的這項(xiàng)研究。

它不是天方夜譚，是一項(xiàng)科學(xué)研究。它背后有一定科學(xué)依據(jù)，而且看來(lái)也經(jīng)過(guò)了所有必需的審批程序，包括耗時(shí)半年的倫理審批，所以合理合法。雖然理論上風(fēng)險(xiǎn)不小，但確實(shí)只有到病人身上實(shí)踐，才能得出結(jié)論，這也正是臨床試驗(yàn)存在的意義。以往也確實(shí)有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)副作用沒(méi)有理論上想的那么嚴(yán)重的例子。

另外需要明確的是，華西的這項(xiàng)研究是非常早的一期臨床試驗(yàn)，其主要目的是為了驗(yàn)證這個(gè)想法的“安全性”，而不是“有效性”，主要任務(wù)不是治好癌癥，而是確保這項(xiàng)技術(shù)用于病人是安全的。它們計(jì)劃是從少量細(xì)胞回輸開始，確定安全以后，才會(huì)加量，這對(duì)保護(hù)參與試驗(yàn)的患者非常重要。

人類對(duì)人體自身了解還非常膚淺，任何臨床試驗(yàn)都可能有各種意想不到的風(fēng)險(xiǎn)，不能操之過(guò)急。

我們希望更多臨床試驗(yàn)?zāi)艹晒Γ�但科學(xué)家需敬畏自然，謹(jǐn)慎前行。