近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫(yī)學工程》上發(fā)表論文，報道了PD-L1棕櫚酰化修飾促進其表達的機制，通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量，并開發(fā)了可競爭抑制PD-L1棕櫚�；�的靶向多肽分子，為免疫檢查點抑制劑開發(fā)提供了新思路，該靶向多肽分子經(jīng)過優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。

　　免疫檢查點是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路，能夠調(diào)控免疫反應的強弱和持續(xù)時間，避免組織損傷并維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，特別是抑制T細胞的免疫應答，實現(xiàn)免疫逃逸。因此，抑制免疫檢查點可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準用于治療多種類型的惡性腫瘤。

　　然而，免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體，對PD-L1調(diào)控機制的深入研究將有助于改善治療效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1不僅表達在細胞表面，還存在于細胞內(nèi)的高爾基體、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上；細胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能，并可重新被轉(zhuǎn)運到細胞表面。因此，旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。

　　許杰課題組研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進行棕櫚�；�修飾，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。這種機制的闡明為PD-L1的抑制劑研發(fā)帶來啟示。由于目前棕櫚�；�的小分子抑制劑缺少對DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進行了棕櫚酰化競爭性抑制劑的設計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定，所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾，從而減少對內(nèi)源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑制劑的設計思路是切實有效的，并通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎(chǔ)上，今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾，以進一步提高其活性和穩(wěn)定性，增強其成藥潛力。（特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪）