人工智能算法可用于專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)與天然物質(zhì)具有相同效果、但結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單的活性成分。在快速設(shè)計(jì)、制造、測(cè)試、分析循環(huán)中，將自動(dòng)化、基于規(guī)則的分子構(gòu)建與機(jī)器學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證很好地結(jié)合在一起。

近日，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ETH）的科學(xué)家在《先進(jìn)科學(xué)》雜志上發(fā)表文章，介紹了如何借助人工智能（AI）開(kāi)發(fā)基于自然示例的新藥。通過(guò)人工智能不僅可以識(shí)別天然物質(zhì)的生物活性，還有助于找到與天然物質(zhì)有相同效果，但更容易制造的分子。這一方法可以使未來(lái)設(shè)計(jì)新的、無(wú)專(zhuān)利的分子結(jié)構(gòu)變得更容易，或許會(huì)改變醫(yī)藥研發(fā)的游戲規(guī)則。

天然物質(zhì)是創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源

利用天然物質(zhì)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)是開(kāi)發(fā)現(xiàn)代創(chuàng)新藥物的有效途徑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1939年至2016年間，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的上市藥物中50%以上含有天然物質(zhì)的分子片段，或者直接來(lái)源于天然物質(zhì)。相較于化學(xué)合成的小分子藥物，天然物質(zhì)在結(jié)構(gòu)新穎性、生物相容性、功能多樣性等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，并且在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中經(jīng)歷了自然篩選的優(yōu)化。

天然物質(zhì)的目標(biāo)分子是潛在的藥物靶點(diǎn)。確定活性天然物質(zhì)的靶標(biāo)蛋白和作用機(jī)制，是新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。不過(guò)，要從多達(dá)40萬(wàn)種不同的人類(lèi)蛋白質(zhì)中找到藥物的靶點(diǎn)并非易事。因此，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的吉斯伯特·施奈德教授利用人工智能程序來(lái)幫助尋找天然物質(zhì)可能的目標(biāo)分子，從而在藥理學(xué)上識(shí)別相關(guān)化合物。施耐德強(qiáng)調(diào)說(shuō)：“以這種方式找到醫(yī)學(xué)上重要的活性成分與靶蛋白組合的機(jī)會(huì)，比傳統(tǒng)篩選要大得多�！�

人工智能算法縮小蛋白質(zhì)靶標(biāo)范圍

研究人員選擇從海洋鏈霉菌中提取的雙吡咯化合物Marinopyrrole A來(lái)驗(yàn)證他們的人工智能算法。Marinopyrrole A不僅具有抗菌特性，還具有強(qiáng)大的抗癌活性。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，研究人員將Marinopyrrole A在藥理學(xué)上有意義的部分與相應(yīng)的活性成分模式進(jìn)行了比較，分析它們可能附著在哪些目標(biāo)蛋白上。

根據(jù)模式匹配，研究人員識(shí)別出細(xì)菌分子可以附著的8種人類(lèi)受體和酶，它們與炎癥、疼痛以及免疫系統(tǒng)有關(guān)。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Marinopyrrole A確實(shí)與大多數(shù)預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)有可測(cè)量的相互作用。施耐德指出：“我們的人工智能方法可以縮小天然物質(zhì)的蛋白質(zhì)靶標(biāo)范圍，可靠性通常超過(guò)50%，從而簡(jiǎn)化了活性藥物成分的搜索�！�

尋找效果相同但更簡(jiǎn)單的替代品

由于許多天然物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)室合成困難而且昂貴。因此，施耐德教授的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了另一個(gè)人工智能程序，用來(lái)尋找具有相同效果，但更簡(jiǎn)單且制造成本更低的天然物質(zhì)的替代品。這個(gè)人工智能程序相當(dāng)于一個(gè)“虛擬化學(xué)家”，它能夠找到與自然模型結(jié)構(gòu)不同，但化學(xué)功能相當(dāng)?shù)姆肿�。根�?jù)算法設(shè)計(jì)，這樣的分子還必須能夠在最多3個(gè)合成步驟中生產(chǎn)，因此相對(duì)容易和便宜。

為了確定合成路線(xiàn)，這個(gè)程序有一個(gè)目錄，包含200多種起始材料、25000種市售的化學(xué)構(gòu)建塊和58個(gè)既定反應(yīng)方案。在每個(gè)反應(yīng)步驟之后，程序選擇這些變體作為下一步的起始材料。

同樣以Marinopyrrole A為例，程序根據(jù)334個(gè)不同的基本結(jié)構(gòu)找到了802個(gè)合適的分子。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中制作了最好的4個(gè)，這些分子實(shí)際上顯示出與自然模型非常相似的活性。它們對(duì)算法確定的8種目標(biāo)蛋白中的7種具有相當(dāng)?shù)挠绊憽?/p>

研究人員隨后詳細(xì)檢查了最有前途的分子。X射線(xiàn)結(jié)構(gòu)分析表明，計(jì)算得到的化合物通過(guò)與該酶的已知抑制劑類(lèi)似的方式，將自身附著在目標(biāo)蛋白的活性位點(diǎn)上。換句話(huà)說(shuō)，盡管結(jié)構(gòu)不同，但人工智能程序發(fā)現(xiàn)的分子與目標(biāo)模型具有相同的作用機(jī)制。

設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)將變得更容易

實(shí)際上，施奈德教授和他的團(tuán)隊(duì)提出的集成方法，在快速設(shè)計(jì)、制造、測(cè)試、分析循環(huán)中，將自動(dòng)化、基于規(guī)則的分子構(gòu)建與機(jī)器學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證很好地結(jié)合在一起。施耐德教授說(shuō)：“我們的工作證明，人工智能算法可用于專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)具有相同效果、但結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單的活性成分。一方面，這有助于開(kāi)發(fā)新藥；另一方面，也使我們處于醫(yī)學(xué)化學(xué)研究可能發(fā)生根本性變化的開(kāi)始。”

值得關(guān)注的是，借助蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的人工智能方法，人們可以找到同樣有效但基于不同結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有藥物的替代品。這可以使未來(lái)設(shè)計(jì)新的、無(wú)專(zhuān)利的分子結(jié)構(gòu)變得更容易。

但這也引發(fā)了更加激烈的爭(zhēng)論：一方面，人工智能可以在多大程度上系統(tǒng)地規(guī)避藥物專(zhuān)利保護(hù)？另一方面，“創(chuàng)造性”人工智能設(shè)計(jì)的分子是否能獲得專(zhuān)利？未來(lái)隨著該方法的進(jìn)一步完善，制藥行業(yè)將不得不調(diào)整其研究策略，以適應(yīng)新的游戲規(guī)則。（李 山）