這一新型病因性獼猴模型將為帕金森病的病因探索、早期標(biāo)記物發(fā)掘以及有效干預(yù)與治療策略的開發(fā)等提供不可替代的研究平臺(tái)。

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，65歲以上老年人的發(fā)病率達(dá)2%—3%。此病因較高的發(fā)病率、早期診斷的困難以及治療效果不佳等問題嚴(yán)重影響國民健康，給患者家庭與社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。

科技日?qǐng)?bào)記者7月25日從中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所獲悉，該所胡新天課題組與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心仇子龍課題組合作，建成了具備帕金森核心表型的基因編輯成年獼猴模型。著名國際期刊《神經(jīng)科學(xué)通報(bào)》日前發(fā)表了這一成果。

病因性動(dòng)物模型為帕金森病治療提供全新思路

1817年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森首先對(duì)帕金森病作了詳細(xì)的描述，其臨床期核心癥狀為運(yùn)動(dòng)遲緩，伴隨靜止性震顫、肌強(qiáng)直與姿勢(shì)異常等；同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

目前，帕金森病的病因與發(fā)病機(jī)制仍不明確，但是表型清楚。其典型病理特征包括中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失與相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)磷酸化α-突觸核蛋白聚集形成的路易小體。

因醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的限制與實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)帕金森病并觀察疾病進(jìn)程的研究不可能在人類身上開展，目前可行的最佳方案是借助與人類行為表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能都高度相似的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物來開展研究。

為了對(duì)帕金森病的病因、早期診斷與干預(yù)等重要問題進(jìn)行深入探索，急需模擬疾病發(fā)生的病因性生物醫(yī)學(xué)模型，而模擬人類帕金森病基因突變的基因編輯帕金森病動(dòng)物模型是其中一種。值得注意的是，神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的經(jīng)典獼猴模型只能模擬帕金森病的結(jié)果，不能從發(fā)病原因的角度模擬帕金森病的發(fā)生與發(fā)展過程，不是病因性模型。所以，建立模擬人類帕金森病病因與病程發(fā)展的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物基因編輯的帕金森病模型，將對(duì)帕金森病基礎(chǔ)研究、臨床早期診斷與治療的發(fā)展提供全新的思路。

國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施助力研究取得突破

“我們與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心仇子龍課題組通過長(zhǎng)期合作，將腺相關(guān)病毒作為載體工具，結(jié)合已知的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因及其可能的致病機(jī)理，利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在成年獼猴黑質(zhì)區(qū)域直接編輯有關(guān)基因，建成首例成年獼猴基因編輯帕金森病模型�！焙�新天說。

結(jié)果表明，黑質(zhì)原位基因編輯的成年獼猴出現(xiàn)了帕金森病核心臨床運(yùn)動(dòng)癥狀，包括運(yùn)動(dòng)遲緩，震顫與姿勢(shì)異常等，并且老年猴的癥狀更嚴(yán)重、發(fā)病進(jìn)程更急促，說明基因風(fēng)險(xiǎn)與年齡因素可能共同參與了帕金森病的發(fā)病過程。

此外，病理染色的結(jié)果表明，基因編輯引發(fā)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失超過60%，并且出現(xiàn)了磷酸化活性α-突觸核蛋白的聚集，很可能是路易小體的早期形態(tài)。換句話說，這個(gè)獼猴模型出現(xiàn)了典型帕金森病病理改變。

這一新型病因性獼猴模型將為帕金森病的病因探索、早期標(biāo)記物發(fā)掘以及有效干預(yù)與治療策略的開發(fā)等提供不可替代的研究平臺(tái)。

“我們的研究工作，是依托昆明動(dòng)物研究所承擔(dān)建設(shè)的‘模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長(zhǎng)類）’開展的�！焙�新天說，這一設(shè)施將對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物表型與遺傳型進(jìn)行系統(tǒng)研究，連續(xù)、快速、精準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化和自動(dòng)化地獲取信息并進(jìn)行分析，客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與內(nèi)在的遺傳關(guān)系，對(duì)解碼生命，普惠健康具有重要意義。（記者 趙漢斌）