科技日報北京12月18日電 （記者張夢然）西班牙巴塞羅那基因組調控中心和英國惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質KRAS中發(fā)現(xiàn)的變構控制位點。這些正是藥物開發(fā)中備受關注的靶點，新發(fā)現(xiàn)或有助控制癌癥中的這些關鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個完整控制圖譜。

KRAS存在于十分之一的人類癌癥中，在致命類型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱為“死星”蛋白，因為它呈球形且缺乏藥物靶向的良好位點。出于這個原因，KRAS自1982年首次被發(fā)現(xiàn)以來，一直被認為不可成藥。

控制KRAS的唯一有效途徑是其變構通信系統(tǒng)。這些是通過遙控鎖和鑰匙機制起作用的分子信號。要控制蛋白質，需要一把可打開鎖（活性位點）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白質也可能受到位于其表面其他地方的次級鎖（變構位點）的影響。當分子與變構位點結合時，它會導致蛋白質形狀發(fā)生變化，從而改變蛋白質的活性或與其他分子結合的能力，例如改變其主鎖的內部結構。

此次研究展示的一種新方法，可系統(tǒng)地繪制整個蛋白質的變構位點。這就像打開一盞燈，可揭示出控制蛋白質的多種方法。

研究人員通過使用深度突變掃描技術繪制了變構位點。它涉及創(chuàng)建超過26000種KRAS蛋白變體，一次只改變一個或兩個構建塊（氨基酸）。團隊檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質結合，包括那些對KRAS致癌至關重要的蛋白質。團隊再使用人工智能軟件來分析數(shù)據，檢測異構并確定已知和新的治療靶點的位置。

該技術表明，KRAS具有比預期更強的變構位點。這些位點的突變抑制了蛋白質與其所有3個主要伴侶的結合，這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點的一個子集特別有趣，因為它們位于蛋白質表面易于接近的4個不同口袋中，并且代表了未來藥物開發(fā)的有希望的靶點。

【總編輯圈點】

變構位點通常是藥物開發(fā)的首選。它們可更微妙地改變蛋白質的活性，從而微調其功能。因此與靶向活性位點的藥物相比，靶向變構位點的藥物更安全、更有效。此次研究簡單來說，就是提供了有史以來第一個完整物種中任何完整蛋白質的變構位點圖譜。更重要的是，其證明了使用正確的工具和技術，還可發(fā)現(xiàn)更多不同的蛋白質新漏洞，這些蛋白質在歷史上都曾被認為是“不可成藥”的。