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預(yù)警非酒精性脂肪肝病 腸道菌群又有新“用途”

代小佩

2022年06月22日08:31 來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)

  基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進(jìn)展預(yù)警模型主要基于14個(gè)腸道菌群相關(guān)指標(biāo),包括2個(gè)細(xì)菌相對(duì)豐度、3個(gè)功能、9個(gè)細(xì)菌相關(guān)代謝物特征,以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等4個(gè)簡(jiǎn)易臨床指標(biāo)。

  近十多年來(lái),非酒精性脂肪肝。∟AFLD)已成為一種日益嚴(yán)重的流行病,全球約有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。

  近日,發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究中,來(lái)自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平院士聯(lián)合香港大學(xué)和德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進(jìn)展預(yù)警模型。

  研發(fā)這一預(yù)警模型的意義是什么?該預(yù)警模型有什么優(yōu)缺點(diǎn)?未來(lái)的臨床應(yīng)用前景如何?科技日?qǐng)?bào)記者就此專訪了上述研究成果的幾位主要參與者。

  現(xiàn)有模型無(wú)法指導(dǎo)早期干預(yù)

  近年來(lái),非酒精性脂肪肝病全球發(fā)病率逐年升高。2018年的一項(xiàng)全球統(tǒng)計(jì)顯示,非酒精性脂肪肝病的患病率約為25%,其中亞洲地區(qū)的患病率為27.37%。

  賈偉平介紹,過(guò)去,非酒精性脂肪肝病常被視為一種良性病變,但實(shí)際上,非酒精性脂肪肝病如果不加干預(yù)可能進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌;它也會(huì)增加其他慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

  在一項(xiàng)隨訪14.2年的隊(duì)列中,研究者發(fā)現(xiàn),非酒精性脂肪肝病的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)隨組織學(xué)病變的加重而增加,即使是早期階段的單純性脂肪變(甘油三酯蓄積于非脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中)亦會(huì)增加71%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是,非酒精性脂肪肝病早期的單純性脂肪變具有可逆性的特點(diǎn),如進(jìn)一步進(jìn)展為肝炎甚至肝硬化則不可逆轉(zhuǎn)。

  鑒于此,對(duì)非酒精性脂肪肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行及時(shí)預(yù)警變得尤為重要。

  目前已知的非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型有FLI、TyG等!捌渲,研究最早的模型是FLI,多用于判斷是否患有非酒精性脂肪肝病,且被很多研究引用。但使用FLI模型對(duì)非酒精性脂肪肝病預(yù)警的研究很少,而TyG模型等缺乏外部驗(yàn)證,難以確定其預(yù)測(cè)效能的穩(wěn)定性。當(dāng)然,遺傳因素也是疾病預(yù)測(cè)的工具之一!鄙鲜鲅芯砍晒瓿扇酥、上海市第六人民醫(yī)院研究員李華婷介紹。

  因此,臨床上亟須能預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的更可靠、更精準(zhǔn)的工具,尤其是需要可靠的生物標(biāo)志物用于早期診斷。

  利用腸道菌群進(jìn)行預(yù)測(cè)取得突破

  研究顯示,腸道菌群可能參與了非酒精性脂肪肝病的發(fā)生發(fā)展,目前國(guó)內(nèi)外均開(kāi)展了不少關(guān)于靶向腸道菌群治療非酒精性脂肪肝病的研究。

  賈偉平研究團(tuán)隊(duì)利用課題組2014年至2018年在上海泥城社區(qū)建立的隨訪隊(duì)列,基于其中的3個(gè)社區(qū),從中篩選出2014年無(wú)非酒精性脂肪肝病而在2018年隨訪檢查時(shí)被超聲診斷為非酒精性脂肪肝病的病例組和2014年至2018年均無(wú)非酒精性脂肪肝病的健康對(duì)照組,獲取了這些人2014年時(shí)的各項(xiàng)臨床指標(biāo)、腸道菌群宏基因組學(xué)以及代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)。

  接著,研究團(tuán)隊(duì)與來(lái)自德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所的合作者通過(guò)數(shù)據(jù)分析,揭示了患者腸道菌群在發(fā)病之前(即超聲診斷非酒精性脂肪肝病之前)就已經(jīng)與健康受試者有所不同。他們?cè)倮媒y(tǒng)計(jì)分析識(shí)別出具有預(yù)測(cè)能力的菌群及其代謝物特征,最后用機(jī)器學(xué)習(xí)中隨機(jī)森林的方法建立了一個(gè)能正確區(qū)分這兩組人的模型。

  上述研究成果完成人之一、德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所和上海市第六人民醫(yī)院倪岳瓊博士介紹,這個(gè)模型主要基于14個(gè)腸道菌群相關(guān)指標(biāo),包括2個(gè)細(xì)菌相對(duì)豐度、3個(gè)功能、9個(gè)細(xì)菌相關(guān)代謝物特征,以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等4個(gè)簡(jiǎn)易臨床指標(biāo)。

  “一般評(píng)估模型的效能常用的是受試者工作特征曲線下面積(AUC),面積越接近1,表示模型區(qū)分兩組人的能力越好。該模型受試者工作特征曲線下面積達(dá)0.80,在四個(gè)外部驗(yàn)證隊(duì)列診斷效能也比較穩(wěn)定,AUC達(dá)到0.72—0.78,同時(shí)其效能相比既往傳統(tǒng)預(yù)警模型有顯著提升!蹦咴拉偡Q。

  倪岳瓊告訴記者,此前已有的脂肪變預(yù)測(cè)模型主要是基于一些臨床參數(shù);這些模型是基于橫斷面的人群所建立的,僅能作為篩查手段,不能提供遠(yuǎn)期非酒精性脂肪肝病發(fā)展的預(yù)測(cè),即無(wú)法在疾病初期及早發(fā)現(xiàn)。

  相比之下,賈偉平合作團(tuán)隊(duì)研發(fā)的模型有多方面優(yōu)勢(shì)。首先,該模型建立在前瞻性隊(duì)列基礎(chǔ)上,可以在非酒精性脂肪肝病的超聲診斷之前提供早期預(yù)警。其次,該模型在4個(gè)多種族的外部驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證,模型效能穩(wěn)定,說(shuō)明其具有很好的泛化能力和較大的應(yīng)用潛力。再者,該模型使用的是多組學(xué)的數(shù)據(jù),包含較為全面的臨床指標(biāo)、腸道菌群宏基因組和相關(guān)的代謝組數(shù)據(jù),利用這個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集,結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法,可以更全面、更準(zhǔn)確地對(duì)非酒精性脂肪肝病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估!白詈,從腸道菌群出發(fā)對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)也是該模型與臨床模型的本質(zhì)區(qū)別,這項(xiàng)研究為探討腸道菌群與人體疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了線索!蹦咴拉倧(qiáng)調(diào)。

  有助于理解疾病機(jī)制并進(jìn)行早期干預(yù)

  談及新研發(fā)的這個(gè)非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型及相關(guān)標(biāo)志物研究的價(jià)值,研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,有3點(diǎn)最為關(guān)鍵:可及性、準(zhǔn)確性以及病理生理意義。

  李華婷解釋道:“在可及性方面,將來(lái)無(wú)需采血,通過(guò)糞便采樣,或利用眼底照片即可,完全無(wú)創(chuàng),可操作性、可推廣性強(qiáng)。在準(zhǔn)確性方面,機(jī)器學(xué)習(xí)讓我們得以使用多維度數(shù)據(jù)進(jìn)行更準(zhǔn)確的建模。而且,相比傳統(tǒng)模型的驗(yàn)證方式,外部驗(yàn)證更合理,挑戰(zhàn)也更大。關(guān)于病理生理意義,模型的組分來(lái)自前瞻性隊(duì)列的多維度數(shù)據(jù),其中揭示的是疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理改變,這對(duì)理解疾病機(jī)制和進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)有很大意義!

  “總而言之,我們的研究是建立非酒精性脂肪肝病早期預(yù)警模型,但不只是建立模型。研究識(shí)別了肝臟脂肪變初期的微生物組特征,為探索基于微生物組的非酒精性脂肪肝病預(yù)防和干預(yù)措施提供了新方向!崩钊A婷表示。

  賈偉平研究團(tuán)隊(duì)的成員同時(shí)表示,目前他們的模型還有待優(yōu)化!拔覀兊哪P椭饕菍(duì)非酒精性脂肪肝病中的脂肪變進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè),欠缺對(duì)于纖維化、肝硬化或者其他更嚴(yán)重的臨床事件的發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)。一方面是由于纖維化和肝硬化本身發(fā)病率低,4.6年隨訪時(shí)間從健康狀態(tài)直接進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的病例較少,另一方面鑒于對(duì)健康受試者進(jìn)行活檢不符合倫理規(guī)范,目前的模型難以進(jìn)行相關(guān)預(yù)警!辟Z偉平稱。

  賈偉平介紹,后續(xù)隨著隨訪的進(jìn)行,隊(duì)列中可能會(huì)逐漸發(fā)展出現(xiàn)更多病例!皩脮r(shí),我們將使用模型對(duì)新的疾病終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。與此同時(shí),我們也會(huì)加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外合作,使用更大規(guī)模、不同種族、不同生活方式的前瞻性研究隊(duì)列對(duì)我們的非酒精性脂肪肝病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行驗(yàn)證和進(jìn)一步優(yōu)化,這將增加模型的通用性!

  “此外,在推廣至臨床應(yīng)用之前,除了模型本身的優(yōu)化,更便捷的菌群和代謝物的檢測(cè)、分析方法還有待開(kāi)發(fā)。這項(xiàng)工作源自我們與德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所科研團(tuán)隊(duì)及其他來(lái)自丹麥、芬蘭、瑞典、法國(guó)的科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)展的歐盟“地平線2020”計(jì)劃瑪麗·斯沃德斯卡·居里行動(dòng)(MSCA)合作,旨在聯(lián)合各方優(yōu)勢(shì)開(kāi)展腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病及干預(yù)中的作用和機(jī)制研究,我們相信,基于腸道菌群的診斷和治療將在未來(lái)10年進(jìn)入臨床實(shí)踐并具有巨大潛力!辟Z偉平說(shuō)。

(責(zé)編:?jiǎn)虡I(yè)瓊、楊迪)


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